Katherine Milagros Quispe Medina^1,3, Angel Sixto Mamani Ruelas^{2, 4}, Brenda Jasmin Alvarez Vera³, Yasmin Yessenia Silvestre Gutierrez³.

(1)  Universidad Católica de Santa María, Arequipa - Perú.

(2)  Centro de Investigación de Biología Molecular del Cáncer y Microbioma, Universidad Católica de Santa María, Arequipa - Perú

(3)  Servicio de Emergencia COVID. Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas del Sur - IREN - Sur. Arequipa - Perú

(4)  Departamento de Emergencias y Áreas Críticas - Hospital Nacional Carlos Alberto Seguín Escobedo EsSalud, Arequipa - Perú.

RESUMEN: La investigación del microbioma sobre diversas enfermedades ha crecido en los últimos diez años debido a los avances en biología molecular y secuenciación de próxima generación, encontrando interacciones con diversas patologías. La nueva pandemia de coronavirus 19 (SARS-COV 2) ha despertado interés en el estudio de múltiples factores que podrían influir en el desarrollo de los síntomas, principalmente por la interacción de la microbiota, ya sea del tracto respiratorio o gastrointestinal, y finalmente en el pronóstico. Por ello, en este estudio nos centramos en revisar y analizar la bibliografía actual de investigaciones y casos clínicos sobre la relación entre la microbiota pulmonar e intestinal y el COVID-19, destacando su posible efecto en pacientes infectados, con el objetivo de contribuir a esta nueva línea de investigación.

Palabras clave: Microbioma, COVID-19, SARS-COV 2, microbioma intestinal, microbioma pulmonar.

ABSTRACT: The research of the microbiome concerning various diseases has grown in the last ten years due to the advances in molecular biology and next-generation sequencing, finding interactions with various pathologies. The new coronavirus 19 (SARS-COV 2) pandemic has aroused interest in the study of multiple factors that could influence in the development of symptoms mainly due to the interaction of the microbiome whether of the respiratory or gastrointestinal tract finally in the prognosis. Therefore, in this study, we focus on reviewing and analyzing the current bibliography of research and clinical cases about the relationship between the lung and gut microbiome and COVID-19, highlighting its effect on infected patients, aiming to contribute to this new line of research.

Keywords: Microbiome, COVID-19, SARS-COV 2, gut microbiome, lung microbiome.

INTRODUCCIÓN

A lo largo de la historia de la humanidad se ha estudiado la relación entre el microbioma y el huésped de forma antagónica, considerándola únicamente desde el punto de vista patogénico, centrando la atención en el desarrollo de nuevos antibióticos frente a su resistencia. Sin embargo, esta relación es mucho más compleja¹. La investigación del microbioma humano ha crecido exponencialmente en la última década, principalmente por el Proyecto del Microbioma Humano ², y su importancia en el proceso salud-enfermedad es cada vez más evidente³. El microbioma ha estado implicado en múltiples enfermedades autoinmunes, cáncer, obesidad, síndrome metabólico, riesgo cardiovascular y actualmente en la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)^4–6.

El COVID-19 es causado por el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) coronavirus 2 (SARS-CoV-2)⁷, que comenzó con un brote de neumonía en China y luego se extendió rápidamente por todo el mundo, junto con varios estudios clínicos, e investigaciones sobre hallazgos, signos y síntomas y búsqueda de posibles tratamientos⁸. Dentro de estos estudios, se están investigando posibles relaciones favorables o desfavorables del microbioma en el eje intestino-pulmón como parte del proceso de patogénesis o como opciones terapéuticas⁹.

Con todo este nuevo conocimiento, la medicina ha mostrado interés en analizar esta relación para desarrollar tratamientos individualizados¹⁰. Por estas razones, esta revisión busca resumir los informes actuales sobre el papel potencial del microbioma en COVID-19 y contribuir a este tema de investigación.

MICROBIOMA Y VIRUS

La comunidad microbiana en nuestro cuerpo se denomina microbioma y comprende virus, bacterias y hongos, la mayoría de los cuales se encuentran en el sistema digestivo y son beneficiosos para la salud¹¹.

Sin embargo, el impacto del microbioma en los virus no está claro pudiendo tener efectos directos o indirectos sobre la infección viral. Por otro lado, el microbioma puede afectar indirectamente la infección viral al inducir un "cebado inmunológico" que favorece al receptor Toll-Like (TLR), ayudando a la respuesta inmune frente al virus¹². Se han probado probióticos para alterar la microbiota y la translocación microbiana¹³. En el estudio realizado por Lynch (2014)¹⁴, se verifica cómo los microorganismos, particularmente el género Lactobacillus, son trascendentes para el desenlace de la infección viral de las vías respiratorias. Años más tarde, se describe que la respuesta del sistema inmunológico frente a virus, luego de infecciones respiratorias agudas, está relacionada con cambios en las comunidades microbianas¹⁵. De estos diversos estudios se deduce que los virus podrían alterar la microbiota.

MICROBIOMA Y COVID - 19: ¿QUÉ SABEMOS?

Según estudios, se presume que el origen de la enfermedad es zoonótico, siendo transmitida de persona a persona, y tanto pacientes sintomáticos como asintomáticos con COVID-19 pueden transmitir el virus. La vía respiratoria es la forma primaria de transmisión¹⁶, y la transmisión por fómites es una hipótesis aún estudiada. Las manifestaciones clínicas gastrointestinales en la enfermedad y la identificación del ARN del SARS-CoV-2 en muestras de heces sirven como evidencia y sustento a la idea de una posible transmisión oral-fecal de la enfermedad¹⁷. Se observó la infección intestinal y la replicación de este nuevo coronavirus en pacientes recuperados, identificando una alta abundancia de microorganismos oportunistas del género Collinsela spp., Streptococcus spp. y Morganella spp.¹⁸.

En cuanto al mecanismo de ingreso, los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) son la principal puerta de entrada para que el SARS-CoV-2 infecte las células de las vías respiratorias y el parénquima pulmonar  mediante la unión de la proteína S a estos receptores¹⁹. Se ha encontrado que en los enterocitos del sistema digestivo también existen estos receptores²⁰. Estos hallazgos sugieren la posible participación del eje intestino-pulmón en diferentes enfermedades y probablemente también en el COVID-19²¹ (Figura 1). Se observan niveles elevados de ECA 2 en pacientes con comorbilidades como hipertensión, problemas cardiovasculares y diabetes²².

En la actualidad, se sabe que este nuevo virus podría regular negativamente los niveles de ECA 2 en las células debido a su patogenicidad que resulta en un desequilibrio del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), agravando así el proceso de inflamación²³.

  Fig. 1 Representación de la hipótesis de "eje cerebro-intestino-pulmón" en el COVID-19 y el mecanismo de infección.

El SARS-CoV-2 se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA 2) y al TMPRSSS2 para entrar en las células huésped y provocar una "tormenta de citocinas". El proceso inflamatorio conduce a la disbiosis intestinal y la permeabilidad al unirse a los receptores ECA 2 en los enterocitos produciendo anomalías y síntomas gastrointestinales. La neuroinflamación y la activación de la microglía debido a la acumulación de agregados de α-sinucleína (αSyn) también son supuestas consecuencias del desequilibrio intestinal.

Por otro lado, las infecciones causadas por virus respiratorios alteran la relación huésped-microbiota y producen disbiosis intestinal, contribuyendo a la evolución de la enfermedad y posteriores sobreinfecciones bacterianas y la proliferación de bacterias potencialmente dañinas¹⁵. Otro ejemplo de la respuesta inmune frente a la infección por virus, son estudios que se han realizado sobre la eficacia de las vacunas, que demuestran que si la microbiota intestinal está en disbiosis, la eficacia puede verse comprometida²⁴. La diversidad de la microbiota intestinal y del tracto respiratorio podría considerarse como determinantes críticos para la evolución de la enfermedad del COVID-19²⁵.

EL SARS-COV-2 Y EL TRACTO GASTROINTESTINAL: ¿CÓMO SE RELACIONAN?

Como se mencionó anteriormente, el SARS-CoV-2 causa síntomas gastrointestinales, en algunas personas, el mecanismo exacto aún se desconoce, pero el vínculo de conexión puede ser de la tráquea al esófago, debido al hallazgo de receptores ECA 2 en la parte superior del esófago, íleon y colon²⁶. Desde el punto de vista fisiológico, los receptores ECA 2 son un vehículo para la entrada de aminoácidos; cuando estos disminuyen, la absorción de triptófano se altera, provocando la secreción de péptidos antimicrobianos, incrementando el número de microorganismos patógenos²⁷.

La proteína TMPRSS2, responsable de la producción de proteína S viral (necesaria para el proceso de infección), también está altamente expresada en enterocitos²⁸.

Existen estudios en curso sobre la influencia de la disbiosis intestinal y la permeabilidad en la sintomatología asociada a la falta de producción de butirato²⁹–regulador del sistema inmunológico y regulador epigenético– y la transferencia de lipopolisacáridos (LPS) al torrente sanguíneo desencadenando una respuesta inflamatoria³⁰. Según Follmer, 2020³¹, el LPS podría desencadenar la activación microglial y la neuroinflamación, estimulando la acumulación de agregados de la proteína α -sinucleína (αSyn) en los nervios entéricos observados en pacientes con enfermedad de Parkinson. La investigación sugiere ampliar el estudio sobre el impacto de este nuevo coronavirus en algunos trastornos neurológicos a largo plazo.

En un estudio piloto realizado por Zuo et al., 2020³², demostraron que los pacientes infectados por COVID-19 presentaban alteraciones significativas en el microbioma fecal, con disbiosis a pesar de su recuperación, los microorganismos caracterizados en este estudio fueron Coprobacillus, Clostridium ramosum, y Clostridium hathewayi, correlacionados con la gravedad de COVID-19.

Por lo mencionado anteriormente, no solo el SARS-COV-2 estaría relacionado con la composición de la microbiota intestinal, sino también con otros virus respiratorios³³. Dentro de la clínica del COVID-19, en su forma más grave: neumonía y síndrome de dificultad respiratoria aguda se dan, con una mayor frecuencia en pacientes geriátricos con inmunodeficiencias³⁴. Dichos pacientes tienen menor diversidad de microbioma beneficiosa y procesos inflamatorios más elevados. Una consecuencia de la disbiosis es la colonización de géneros comensales beneficiosos Firmicutes por géneros oportunistas como Parabacteroides, Faecalibacterium y Clostridium, lo que explica el impacto de las infecciones virales en esta población³⁵. Por ello, es recomendable realizar más estudios sobre la relación de este grupo de pacientes con una evolución abrupta y pronóstico desfavorable y la interacción entre el pulmón y la microbiota intestinal⁹.

¿PODRÍAN LOS SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES ESTAR INVOLUCRADOS EN LA GRAVEDAD DEL SARS-COV-2?

Nuevos estudios informan una relación directa entre la gravedad de COVID-19 y algunos síntomas y lesiones gastrointestinales observados en ratones infectados con SARS-CoV-2, en los que se observan signos de descamación de enterocitos, edema, dilatación de vasos pequeños e infiltración de linfocitos, hemorragia y necrosis³⁶.

Según Pan et al., 2020³⁷, la mayoría de los pacientes infectados por COVID-19 presentaron diarrea como síntoma gastrointestinal, siendo una alerta de posible infección cuando síntomas respiratorios no son observados. La ocurrencia de estos síntomas fue del 50% entre 204 pacientes en Hubei³⁸ y del 17% en 4000 pacientes³⁷. Otros síntomas pueden aparecer junto con la diarrea, tales como anorexia y náuseas³⁹.

Existen algunos estudios clínicos en los que la enfermedad se mantuvo positiva hasta 12 días después del inicio de la enfermedad, incluso a pesar de las pruebas respiratorias negativas. Un estudio realizado por Han et al., 2020⁴⁰ mostró que los pacientes con síntomas gastrointestinales tardaron más en disminuir la concentración viral en comparación con aquellos con solo síntomas respiratorios ⁴¹. El coronavirus se observó en el 54% de las muestras de heces de los pacientes infectados y los niveles de calprotectina también fueron mayores⁴¹. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica y otras alteraciones digestivas deben ser considerados un grupo de alto riesgo para COVID-19⁴².

Hasta la fecha, existen algunas recomendaciones para un cribado previo del SARS-CoV-2 de los donantes de heces para evitar cualquier riesgo de infección de los donantes asintomáticos a los receptores⁴³.

La relación directa entre el nuevo coronavirus y la respuesta gastrointestinal y la consideración de una vía de transmisión sigue sin estar clara.

SARS-COV-2 Y EL EJE INTESTINO-PULMÓN

La esterilidad de los pulmones era una creencia entre la comunidad médica. Sin embargo, gracias a la nueva investigación de secuenciación del gen 16S, se identificaron microorganismos en los pulmones⁴⁴. A diferencia de la microbiota intestinal, la microbiota pulmonar, incluso en concentraciones bajas, es esencial para la inmunidad humana. Cuando estos microorganismos se desequilibran, favorecen la aparición de patologías pulmonares⁴⁵. En el caso del COVID-19 se cree que la microbiota intestinal contribuye al curso del COVID-19 a través de una relación sistema inmunológico-pulmonar bidireccional. Por lo tanto, un entorno intestinal disbiótico proinflamatorio da como resultado la permeabilidad intestinal (paso de microorganismos del intestino al torrente sanguíneo), lo que conduce a una infección secundaria y falla orgánica múltiple⁴⁶. Al mismo tiempo, la producción mejorada de citocinas y quimiocinas tiende a producir la "tormenta de citocinas" que conduce a un síndrome respiratorio agudo severo en el pulmón e insuficiencia orgánica múltiple⁶.

Se ha descubierto que el coronavirus del SARS infecta a las células inmunitarias además del epitelio pulmonar (sitio de la lesión primaria), y la hiperreacción tiene un papel esencial en el daño inmunológico y la patogénesis del virus⁴⁷. El eje intestino-pulmón implica la gravedad de COVID- 19 con la asociación de disbiosis (que afecta la integridad de la barrera intestinal provocando la translocación del virus del pulmón a la luz intestinal a través del sistema circulatorio y linfático)⁴⁶.

Según la investigación realizada por Shen et al., 2020⁴⁸, la composición microbiana en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes infectados por COVID-19 fueron de patógenos encontrados en el tracto respiratorio oral y superior (bacteria de periodontitis) que se asociaron con un alto riesgo de sufrir complicaciones graves como inflamación sistemática, bacteriemia, neumonía e incluso la muerte⁴⁹. Un estudio realizado por Kamio et al., 2015⁵⁰ sugirió que el incremento de neuraminidasa producida por bacterias oportunistas orales (Streptococcus oralis y S. mitis) podría aumentar la gravedad y el riesgo de infección por influenza. Adicionalmente, otro patógeno oportunista P. gingivalis, durante un proceso de infección por influenza, podría desencadenar apoptosis y necrosis en las células epiteliales pulmonares, realizando también citocinas inflamatorias, todo esto debido a la eliminación incompleta por parte de las células hospedadoras⁵¹.

Según diferentes autores, existen numerosos casos de coinfecciones con otros virus, bacterias y hongos de la cavidad bucal, como microorganismos del género Acinetobacter, Klebsiella, Aspergillus, Candida, así como con rinovirus⁵². En otros estudios piloto, Leptotrichia, Veilonella, Prevotella y Capnocytophaga se identificaron mediante secuenciación genética en pacientes infectados con COVID-19⁵³. Por lo tanto, también se puede observar una regulación a la baja de la expresión de ECA 2 y en la microbiota intestinal, causada por Fusobacterium periodonticum, un microorganismo beneficioso⁵⁴.

Sin embargo, se deben realizar estudios adicionales para corroborar estas hipótesis y relaciones.

Considerando el papel protector de los microorganismos bacterianos para mantener la homeostasis pulmonar, se propone mejorar la interacción del sistema inmunológico, microbiota-huésped para la prevención y tratamiento de enfermedades respiratorias, como por ejemplo mediante la administración de probióticos y prebióticos⁴².

NUTRICIÓN Y PROBIÓTICOS: ¿UNA PROPUESTA DE APOYO TERAPÉUTICO?

Estudios recientes sugieren que COVID-19 induce inflamación intestinal aguda a través de los receptores ECA 2 y la proteína serina proteasa 2 transmembrana, mostrando infiltración de neutrófilos, macrófagos y células T⁵⁵. Por lo tanto, la microbiota intestinal y la dieta juegan un papel importante en la salud del huésped, demostrando que los factores ambientales y la dieta pueden modular el microbioma intestinal⁵⁶. Por tanto, dado que la microbiota intestinal podría verse alterada por la dieta, se ha sugerido implementar dietas personalizadas para complementar las terapias de tratamiento. La inclusión de prebióticos y probióticos como oligosacáridos de frutas, fibras, galactooligosacáridos y diversas cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium podría mejorar la disbiosis intestinal y la respuesta inmune ⁹, contribuyendo a un proceso de recuperación de pacientes adultos y con deficiencias inmunes. Una hipótesis del efecto beneficioso de los probióticos (Tabla 1) sobre la infección viral es la inhibición de la ECA 2 por péptidos producidos durante el proceso de fermentación⁵⁷.

Las dietas ricas en extractos de proteínas y bajas en grasas saturadas aumentan la población de Bifidobacterium, contribuyendo a una mejor respuesta inmune y digestión⁵⁸. Estos microorganismos pueden generar múltiples metabolitos que estimulan el mecanismo antiinflamatorio como productos de un proceso de fermentación de las fibras presentes en la dieta. Un ejemplo es la producción de ácidos grasos de cadena corta capaces de regular el sistema inmunológico y la proliferación celular, actuando como moléculas de señalización en la producción de citocinas antiinflamatorias⁵⁹. Las personas con dietas ricas en purinas o hiperuricemia pueden ser consideradas como poblaciones de alto riesgo en casos de la infección por COVID-19, debido al uso de nucleótidos de purina por el virus para la síntesis de ARN⁶⁰.

Los efectos de los probióticos (Lactobacillus y Bacillus) en pacientes con ventilación mecánica fueron favorables en el control de la neumonía asociada al ventilador, especulando una posible mejoría en pacientes con COVID-19⁶¹.

Tabla 1. Lista de probióticos beneficiosos y sus efectos contra la gravedad de COVID-19.

Las propiedades atribuidas al consumo de probióticos podrían hacer frente a las consecuencias del COVID-19, es decir, reduciendo los niveles de citocina IL-6 (proinflamatoria) y el incremento de los niveles de IL-10 en el plasma sanguíneo. Estos beneficios se han observado en personas con una dieta rica en fibra y carbohidratos complejos, actuando como agentes prebióticos⁹. Varios autores sugieren que el consumo de productos lácteos fermentados, fuentes de Lactobacillus delbrueckii y L. plantarum, puede disminuir la carga viral, siendo observado en ratones infectados con el virus de la influenza^75,76. Resultados similares se observaron en la producción de anticuerpos estimulados por el consumo de Bacillus y Lactobacillus., Que estimularon la formación de células CD3 + CD69 + e interferón-gamma (IFN-gamma) así como IgA, IgG1 contra el virus de la influenza A (H1N1) y B⁷⁷. Un estudio realizado por Akatsu et al., 2013⁷⁸, reveló la asociación positiva entre la administración de Bifidobacterium y el aumento de IgA, el aumento de la función inmune óptima y la microbiota intestinal.

CONCLUSIONES

Los estudios del microbioma humano y su relación con el proceso salud-enfermedad es en la actualidad un tema ampliamente investigado, muchas veces provocado por el fracaso de tratamientos agresivos y prolongados que no han obtenido los resultados esperados. Varios estudios ya han demostrado una relación agonista, pero en muchas ocasiones el microbioma forma parte de la defensa del organismo en esa fina línea de equilibrio y simbiosis. En esta nueva enfermedad del COVID-19, pocos estudios todavía se relacionan con el descubrimiento de nuevos paradigmas en la relación microbioma-huésped, pero se vuelven urgentes por la ausencia de un tratamiento antiviral eficaz o una vacuna capaz de frenar la progresión de la enfermedad. Los primeros estudios son prometedores en la búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento que tengan como objetivo que el microbioma intestino-pulmón logre una mejora en la inmunidad antiviral, comportándose como un "amigo" o en el otro extremo como un "enemigo", lo que lleva a la disbiosis con un aumento de patógenos y el consecuente aumento de la morbilidad y mortalidad de esta enfermedad por infecciones secundarias.

ABREVIATURAS

TLR: receptor tipo Toll;

ARN: ácido ribonucleico;

ECA 2: enzima convertidora de angiotensina II,

TMPRSS2: proteína proteasa transmembrana de serina tipo 2.

AGRADECIMIENTOS

A la Escuela de Posgrado de la Universidad Católica de Santa Maria, Al Dr. Julio Cesar Bernabé Ortiz y Dr. Jose Villanueva Salas por la motivación y la guía en la redacción de esta revisión.

Contribuciones de los autores

Redacción: preparación del borrador original: Quispe K, y Mamani A.; conceptualización: Alvarez B. J.; Redacción, revisión y edición: Silvestre Y. y Alvarez B.

Financiamiento

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiamiento en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.

Aprobación ética y consentimiento informado

No aplica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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